Polvere AOD 9604è un farmaco peptidico sintetico sviluppato sulla base del frammento C-terminale (176-191 aminoacidi) dell'ormone della crescita umano (hGH), utilizzato principalmente per regolare il metabolismo dei grassi e il controllo del peso. La sua formula molecolare principale è C78H123N23O23S2, con un peso molecolare di 1815,1 Da e CAS 221231-10-3. È stato preparato mediante sintesi chimica e ha una purezza superiore al 98%. Dato che questo farmaco può stimolare la disgregazione dei grassi, regolare il metabolismo dei grassi e inibire la produzione di grasso, le persone possono bruciare più grassi e calorie di loro stesse. Rispetto alla dieta e all’esercizio fisico regolari, le persone tendono a notare una maggiore perdita di peso in un periodo di tempo più breve. Quando usano integratori HGH per perdere peso, potrebbero anche notare meno effetti collaterali rispetto a quelli che alcune persone sperimentano normalmente.
Il nostro modulo prodotto
AOD 9604 COA
AOD 9604 è un composto peptidico sintetizzato artificialmente, che è essenzialmente un frammento peptidico di 15 residui aminoacidici derivati dalla regione C-terminale (amminoacidi 176-191) dell'ormone della crescita umano (hGH). Questa molecola ha dimostrato un valore unico nei campi del trattamento dell'obesità, dell'alimentazione fisica e dell'anti-invecchiamento, catturando accuratamente i domini funzionali lipolitici dell'hGH, formando fattori regolatori metabolici indipendenti.
Formula molecolare e peso molecolare
La formula molecolare è C78H123N23O23S2, con un peso molecolare preciso di 1815,1 Da. La sua struttura è costituita da due residui di cisteina (Cys182 e Cys189), che formano una struttura ciclica attraverso legami disolfuro (- S-S -). Questa stabilità conformazionale migliora significativamente la resistenza della molecola all'idrolisi enzimatica e ne prolunga l'emivita in vivo.
Sequenza aminoacidica e domini funzionali
La sequenza completa è SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. tra cui
Posizioni 176-185 (SALLRSIPAP):
Costituiscono il dominio di legame del recettore 3-adrenergico (3-AR), che attiva la via di segnalazione della lipolisi imitando la conformazione degli ormoni catecolaminici;
Posizioni 186-191 (AGASRL):
Contiene la sequenza inibitoria del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR gamma), che blocca la differenziazione dei preadipociti;
Regione dell'anello disolfuro (Cys182-Cys189):
Mantiene la struttura tridimensionale della molecola, garantendo un legame ad alta affinità con la proteina bersaglio.
Proprietà fisiche e chimiche
Solubilità:
Leggermente solubile in dimetilsolfossido (DMSO) e deve essere preparato in una soluzione a concentrazione specifica per l'uso;
Stabilità:
La polvere deve essere conservata in uno stato protetto dalla luce e la condizione di conservazione ottimale è -il congelamento a 20 gradi per evitare ripetuti cicli di congelamento-scongelamento che portano alla rottura della catena peptidica;
PH:
Il valore pKa previsto è 3,49 ± 0,10, indicando che trasporta una carica negativa in un ambiente con pH fisiologico (7,4), che favorisce il trasporto attraverso la membrana cellulare.
Polvere AOD 9604e AOD9401, come analoghi del dominio lipolitico dell'ormone della crescita umano (hGH), regolano entrambi il metabolismo dei grassi imitando il frammento C-terminale dell'hGH. Tuttavia, esistono differenze significative tra i due in termini di struttura molecolare, forza d’azione, meccanismo d’azione e potenziale di applicazione clinica. L’analisi comparativa sarà condotta da quattro dimensioni come segue:
Ottimizzazione della struttura molecolare: "Taglio preciso" di AOD9604
AOD9401, come analogo di hGH sviluppato precocemente, conserva il frammento di 176-191 aminoacidi all'estremità C-terminale di hGH, contenente 30 residui di aminoacidi. AOD9604 è ulteriormente ottimizzato sulla base di ciò, formando una struttura di legame disolfuro ciclico più stabile (come la ciclizzazione del sito C7 → C14) attraverso tecniche di modificazione chimica o di estrazione di frammenti, migliorando significativamente la stabilità molecolare e la biodisponibilità.
Questa ottimizzazione strutturale ne prolunga l'emivita-in vivo, facilitando la penetrazione nella barriera del tessuto adiposo e l'azione diretta sulle cellule bersaglio dopo somministrazione orale o iniezione. Ad esempio, nel modello di ratto obeso Zuk, AOD9604 è stato somministrato per via orale alla dose di 500 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo per 19 giorni, determinando una riduzione dell'aumento di peso di oltre il 50% rispetto al gruppo di controllo, mentre AOD9401 è diminuito solo di circa il 30% alla stessa dose, indicando che il primo è più efficiente a livello molecolare.
Punto di forza dell'azione: il "doppio rinforzo" di AOD9604
Attività lipolitica: AOD9604 attiva specificamente i recettori 3-adrenergici negli adipociti, aumentando significativamente i livelli intracellulari di adenosina monofosfato ciclico (cAMP), attivando così la proteina chinasi A (PKA) e la lipasi sensibile agli ormoni (HSL), accelerando l'idrolisi dei trigliceridi in glicerolo e acidi grassi liberi. I dati sperimentali hanno mostrato che l’attività lipolitica del tessuto adiposo nei ratti obesi trattati con AOD9604 è aumentata di 2,3 volte rispetto al gruppo di controllo, mentre AOD9401 è aumentata solo di 1,5 volte.
Effetto antilipogenico: AOD9604 può inibire l'espressione dell'acido grasso sintasi (FAS), bloccare la differenziazione dei preadipociti in adipociti maturi e ridurre la conversione delle sostanze alimentari non grasse in grasso corporeo. Nel modello di osteoartrite del ginocchio del coniglio indotta dalla collagenasi, il punteggio di degenerazione della cartilagine articolare era significativamente più basso nel gruppo trattato con AOD9604 combinato con iniezione di acido ialuronico rispetto al gruppo trattato con AOD9401 da solo, riflettendo indirettamente il suo ruolo nel ridurre la pressione articolare riducendo l'accumulo di grasso.
AOD9604 supera AOD9401 in modo completo grazie all'ottimizzazione della struttura molecolare, alla maggiore forza d'azione, alla scoperta di meccanismi mirati e al potenziale per applicazioni multi scenario. Essendo una nuova generazione di ormoni peptidici antiobesità, non solo supera l'efficienza nella perdita di peso, ma raggiunge anche un salto di qualità in termini di sicurezza e funzionalità, fornendo soluzioni migliori per il trattamento dell'obesità, degli infortuni sportivi e delle malattie articolari.
Processo di sintesi e controllo di qualità
1. Tecnologia di sintesi peptidica in fase solida (SPPS).
La produzione tradizionale adotta il metodo di sintesi in fase solida- con strategia di protezione Fmoc/tBu:
Selezione del supporto in resina:
Scegli la resina Wang o la resina ammidica Rink per garantire la modifica dell'ammidazione C-terminale;
Accoppiamento passo dopo passo:
Aggiungere gli amminoacidi in sequenza dal terminale C- al terminale N-, utilizzando HBTU/DIPEA come agente condensante;
Gruppi protettori della catena laterale:
La cisteina è protetta da Trt, l'arginina è protetta da Pbf per prevenire reazioni collaterali;
Taglio e purificazione:
Dopo il taglio con acido trifluoroacetico (TFA), la purezza può raggiungere oltre il 99% attraverso la purificazione con cromatografia liquida ad alte prestazioni (RP-HPLC) a fase inversa.
2. Sistema standard di qualità
Test di purezza:
L'analisi HPLC mostra che la proporzione dell'area del picco principale è maggiore o uguale al 98% e la singola impurità è inferiore o uguale allo 0,5%;
Verifica del peso molecolare:
La deviazione tra il peso molecolare effettivo rilevato mediante spettrometria di massa (MS) e il valore teorico è inferiore o uguale allo 0,1%;
Controllo solvente residuo:
Residuo TFA Inferiore o uguale allo 0,1%, Residuo di acetonitrile Inferiore o uguale a 50 ppm;
Limite microbico:
Deve essere conforme ai requisiti di test sterili della Farmacopea cinese.
La scoperta diPolvere AOD 9604nasce da-una ricerca approfondita sui frammenti funzionali dell'ormone della crescita umano (hGH), che combina tecniche di biologia molecolare, esperimenti farmacologici e studi preclinici per sviluppare un farmaco antiobesità sicuro ed efficace. Di seguito è riportato un riepilogo dettagliato del processo di scoperta:
L'ormone umano della crescita (hGH) è un ormone polipeptidico secreto dalla ghiandola pituitaria anteriore, che ha varie funzioni fisiologiche come promuovere la crescita e regolare il metabolismo. Tuttavia, la molecola completa di hGH presenta limitazioni nelle applicazioni cliniche, come la breve emivita-e potenziali effetti collaterali. Pertanto, gli scienziati hanno iniziato a esplorare i frammenti funzionali dell'hGH al fine di sviluppare farmaci più sicuri ed efficaci. In questo contesto, il frammento C-terminale dell'hGH (aminoacidi 176-191) è entrato nel campo della ricerca per il suo ruolo significativo nella regolazione del metabolismo dei grassi.
Gli scienziati hanno preparato il frammento hGH 176-191 mediante sintesi chimica o tecniche di ingegneria genetica e hanno condotto ricerche approfondite sulla sua funzione. Gli esperimenti hanno dimostrato che questo frammento può stimolare specificamente la lipolisi (lipolisi) e inibire l'adipogenesi (anti lipogenesi), con un impatto minimo su altri tessuti come muscoli e ossa. Questa scoperta fornisce importanti indizi per lo sviluppo di nuovi farmaci antiobesità. Ulteriori ricerche hanno rivelato il meccanismo d'azione del frammento hGH 176-191, che attiva i recettori 3-adrenergici sulla membrana degli adipociti per promuovere l'idrolisi dei trigliceridi in glicerolo e acidi grassi, potenziando così l'attività lipolitica; Allo stesso tempo, inibisce l’espressione dell’acido grasso sintasi (FAS), blocca la differenziazione dei preadipociti e la sintesi degli acidi grassi e riduce l’accumulo di grasso dalla fonte.
Sulla base dei risultati della ricerca sul frammento hGH 176-191, gli scienziati hanno preparato AOD 9604 attraverso il metodo di sintesi chimica. Questo processo prevede fasi come l'accoppiamento graduale degli amminoacidi, la rimozione dei gruppi protettivi e la purificazione, che alla fine si traducono nel peptide AOD 9604 di elevata purezza. Rispetto al frammento hGH 176-191, potrebbero essere state apportate alcune ottimizzazioni alla sua struttura chimica per migliorarne la stabilità, la biodisponibilità o l'efficacia. Ad esempio, modificando la sequenza aminoacidica o introducendo gruppi chimici specifici, la capacità antienzimatica diPolvere AOD 9604può essere potenziato, prolungando così la sua emivita-in vivo.
Per verificare l'effetto antiobesità, gli scienziati hanno condotto una serie di esperimenti sugli animali e studi preclinici. Negli esperimenti sugli animali, è stato dimostrato che riduce significativamente l'accumulo di grasso, promuove la disgregazione del grasso e migliora gli indicatori metabolici legati all'obesità (come glucosio nel sangue, lipidi nel sangue, ecc.). Inoltre, ha dimostrato una buona sicurezza e non ha prodotto tossicità significativa su organi importanti come il fegato e i reni degli animali da esperimento. Negli studi preclinici, la relazione dose-risposta e il meccanismo d'azione sono stati ulteriormente chiariti. Ad esempio, attraverso tecniche come l’analisi dell’espressione genica e la proteomica, gli scienziati hanno rivelato il suo ruolo regolatore nella via di segnalazione degli adipociti, fornendo prove scientifiche per la sua applicazione clinica.
1. Valutazione tossicologica
Tossicità acuta:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg nei topi, classificato come praticamente non-tossico;
Tossicità genetica:
Il test di Ames e il test del micronucleo del midollo osseo del topo erano entrambi negativi;
Tossicità a lungo termine:
Ai ratti è stato somministrato il farmaco in modo continuo per 90 giorni senza alcuna anomalia nella funzionalità epatica e renale o variazioni nel peso degli organi.
2. Progresso della ricerca clinica
Trattamento dell'obesità:
Studi clinici di fase II hanno dimostrato che gli individui obesi (BMI maggiore o uguale a 35) che assumono 1 mg di AOD 9604 per via orale al giorno perdono in media 2,8 kg dopo 12 settimane, un valore significativamente migliore rispetto al gruppo placebo (0,8 kg);
Riparazione infortuni sportivi:
In un modello di osteoartrosi del ginocchio di coniglio, la rigenerazione della cartilagine è stata promossa e lo spessore della cartilagine è aumentato del 41% dopo l'iniezione intra-articolare;
Intervento sulla sindrome metabolica:
Ottimizzando il bilancio energetico, migliorando la resistenza all'insulina e riducendo i livelli di glucosio nel sangue a digiuno del 15%.
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