Perché l'iniezione di peptidi 5 Amino 1MQ eccelle nell'ossidazione dei grassi

Quando 5 amino 1 mq entrano nelle cellule, si legano in modo molto specifico all'NNMT e impediscono all'enzima di metilare la nicotinamide. Questo blocco mantiene costanti i livelli di NAD+ all’interno delle cellule, specialmente nel tessuto adiposo bianco, che è dove l’attività NNMT è massima. Modelli di ricerca hanno dimostrato che dopo la somministrazione, la quantità di NAD+ nel tessuto adiposo può aumentare notevolmente, raggiungendo talvolta livelli 2,3 volte superiori rispetto al punto di partenza.

Mantenere il NAD+ rende più facile il funzionamento delle sirtuine, in particolare del SIRT1, che è un membro della famiglia degli enzimi deacetilasi che dipende dal NAD+.L'attivazione del SIRT1 innesca una catena di cambiamenti metabolici che aiutano il corpo a bruciare i grassi.

L'enzima modifica l'attività del proliferatore del perossisoma-recettore gamma attivato (PPAR-) e i modelli di espressione genetica in modo che si spostino dalla lipogenesi (immagazzinamento del grasso) alla lipolisi (scomposizione dei grassi) e all'ossidazione degli acidi grassi.

Miglioramento dell'elaborazione del grasso mitocondriale

Il luogo principale in cui gli acidi grassi vengono bruciati è nei mitocondri, e la capacità delle cellule di trasformare i grassi in energia dipende da quanto bene funzionano i mitocondri. Il blocco dell’NNMT aumenta i livelli di NAD+, che aiuta i mitocondri a rimanere sani in diversi modi. Alcuni studi di ricerca che hanno esaminato il funzionamento dei mitocondri dopo il trattamento hanno scoperto che i geni che codificano per importanti enzimi brucia grassi, come CPT1A e ACOX1, erano espressi di più.

Gli acidi grassi a catena lunga-non possono essere bruciati così velocemente come potrebbero senza CPT1A. Aiuta a spostare questi acidi attraverso la membrana mitocondriale. Il primo passo nell'ossidazione degli acidi grassi perossisomiali è accelerato da ACOX1. Aumentando l’attività di questi enzimi, le cellule possono elaborare gli acidi grassi in modo più efficiente, il che consente loro di ossidare i lipidi in modo più rapido e completo. Secondo la ricerca, il numero di copie del DNA mitocondriale aumenta dopo il trattamento. Ciò suggerisce che la produzione mitocondriale è migliorata, il che supporta ulteriormente la capacità ossidativa.

Oltre a scomporre il grasso, l'iniezione del peptide da 5 aminoacidi 1mq impedisce anche la produzione di grasso diminuendo la produzione di geni lipogenici. Dopo il trattamento, l'espressione dei geni che codificano per l'acido grasso sintasi (FAS) e la stearoil-CoA desaturasi 1 (SCD1) diminuisce. FAS accelera il processo di produzione del palmitato da acetil-CoA e malonil-CoA. SCD1, d'altra parte, aggiunge doppi legami agli acidi grassi per produrre grassi monoinsaturi. La riduzione dell'attività di questi enzimi modifica in modo evidente l'equilibrio metabolico, favorendo la combustione rispetto alla conservazione.

La flessibilità metabolica significa che le cellule possono utilizzare diverse fonti di cibo in base a ciò che è disponibile e alla quantità di energia di cui hanno bisogno. Le cellule con un metabolismo flessibile possono utilizzare in modo efficiente sia il glucosio che gli acidi grassi, quindi possono adattarsi ai cambiamenti nella loro dieta. Sembra che il blocco dell'NNMT con il trattamento con 5 aminoacidi 1mq migliori questa flessibilità metabolica migliorando il macchinario cellulare che elabora gli acidi grassi.

Secondo gli esperimenti, le cellule trattate con il composto utilizzano più ossigeno quando ricevono substrati di acidi grassi.

Ciò significa che il loro metabolismo ossidativo è migliore. C'è un cambiamento nel rapporto di scambio dell'ossigeno, che mostra quanto grasso viene bruciato rispetto ai carboidrati. Viene bruciato più grasso. Questo cambiamento nel metabolismo è particolarmente importante quando il corpo digiuna o mangia meno calorie, perché utilizza maggiormente i grassi immagazzinati per produrre energia.

Integrazione con sistemi di rilevamento energetico

Sistemi di rilevamento avanzati tengono d'occhio il livello energetico delle cellule e la proteina chinasi attivata dall'AMP (AMPK) è responsabile del mantenimento dell'equilibrio metabolico. L'attivazione dell'AMPK avviene quando i livelli di energia delle cellule diminuiscono. Ciò innesca reazioni che producono più energia consumandone meno.

L'aumento di NAD+ che si verifica quando NNMT è bloccato sembra funzionare con le vie di segnalazione AMPK.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento farmacologico aumenta la fosforilazione dell'AMPK, il che è un segno che questa chinasi è attiva. L'AMPK attivato aiuta il corpo a bruciare i grassi in diversi modi. Fosforila e blocca l'acetil-CoA carbossilasi, che abbassa i livelli di malonil-CoA e libera CPT1A dalla sua repressione. Quando la segnalazione NAD+ e l’attività AMPK lavorano insieme, creano uno stato metabolico perfetto per l’ossidazione dei grassi.

Gli effetti dell'iniezione del peptide 5 amino 1mq vanno oltre i suoi effetti sulle cellule adipose. Cambia anche la struttura delle cellule adipose stesse. Sebbene esistano diversi tipi di tessuto adiposo, il tessuto adiposo bianco immagazzina energia e il tessuto adiposo bruno brucia energia producendo calore. I ricercatori hanno scoperto che il blocco dell’NNMT può aiutare il tessuto adiposo bianco a diventare marrone. Questo è quando gli adipociti bianchi si trasformano in tratti di adipociti marroni.

L'imbrunimento provoca la produzione di più proteina disaccoppiante 1 (UCP1), che rompe il gradiente protonico nei mitocondri e produce calore invece di ATP. In senso tecnico, questo processo utilizza energia invece di bruciare grassi per la produzione di ATP, ma gioca comunque un ruolo importante nel modo in cui i lipidi vengono utilizzati in generale. Studi sugli animali hanno dimostrato che i trattamenti a lungo-termine possono ridurre il peso del cuscinetto adiposo dell'epididimo fino al 35%. Questo perché molto grasso immagazzinato viene mobilitato e bruciato.

I ricercatori hanno esaminato l’espressione dell’NNMT in persone con diversi stati metabolici e hanno trovato modelli coerenti. Ad esempio, l’enzima è altamente espresso nel tessuto adiposo delle persone in sovrappeso o affette da sindrome metabolica. Sulla base di questo collegamento, sembra che l’NNMT possa avere un ruolo nei problemi metabolici associati a queste condizioni. I ricercatori che hanno esaminato l’attività NNMT nelle biopsie del tessuto adiposo hanno scoperto che i livelli di attività erano inversamente correlati alla sensibilità all’insulina e direttamente correlati all’indice di massa corporea. Quando qualcuno è in sovrappeso, il suo livello NNMT è più alto, il che rende più probabile che il suo metabolismo immagazzini grasso piuttosto che bruciarlo.

Quando l’attività NNMT è elevata, i pool NAD+ si riducono, il che riduce l’attività SIRT1 e l’espressione genetica che brucia i grassi. Ciò avvia un ciclo in cui l’ossidazione incompleta dei grassi porta a un maggiore accumulo di lipidi, che può quindi incoraggiare una maggiore produzione di NNMT. Un punto di intervento efficace sarebbe quello di fermare questo circolo vizioso bloccando la NNMT.

Modelli sperimentali che dimostrano il miglioramento dell’ossidazione dei grassi

Sono stati utilizzati diversi tipi di esperimenti per capire in che modo l'iniezione del peptide da 5 aminoacidi 1mq influisce sulla combustione dei grassi. I modelli di obesità indotta dalla dieta-ci forniscono un modo per testare interventi metabolici che sono fisiologicamente rilevanti.

In questi modelli, gli animali vengono nutriti con pasti ad alto-grasso che li fanno ingrassare e ne alterano il metabolismo. Dopo il trattamento, gli animali vengono trattati per vedere se il trattamento può funzionare.

I risultati di questo tipo di modelli mostrano sempre grandi cambiamenti nel metabolismo. Dopo otto settimane di trattamento, le persone hanno perso circa il 18% del loro peso corporeo e anche i livelli di zucchero nel sangue a digiuno e i marcatori di sensibilità all’insulina sono migliorati. Lo studio molecolare del tessuto adiposo degli animali trattati mostra i cambiamenti biochimici previsti: minore attività NNMT, livelli più alti di NAD+ e maggiore attivazione dei geni che bruciano i grassi.

I modelli cellulari consentono agli scienziati di concentrarsi su determinati meccanismi e di studiarli in un ambiente controllato. Quando si aggiungono 5 amino 1mq alle linee cellulari di adipociti, la quantità di acidi grassi che vengono bruciati aumenta. Questo può essere visto utilizzando tecniche come l’analisi metabolica Seahorse, che misura la quantità di ossigeno utilizzata in tempo reale. Questi studi dimostrano che il composto ha effetti diretti sul metabolismo cellulare che non sono influenzati da fattori presenti nell’intero organismo.

Osservando tutte le trascrizioni dell'RNA di una cellula, l'analisi trascrittomica ci fornisce un quadro completo di come la riduzione dell'NNMT cambia il modo in cui funzionano le cellule. Questi tipi di studi hanno dimostrato che interi percorsi metabolici legati all’ossidazione dei grassi vengono attivati ​​in modo coordinato. Ciò include non solo gli enzimi che accelerano direttamente le reazioni di ossidazione, ma anche proteine ​​regolatrici, fattori di biogenesi mitocondriale e sistemi di difesa antiossidanti che aiutano il metabolismo a lavorare di più.

Per vedere come gli atomi si muovono attraverso i processi metabolici, l’analisi del flusso metabolico utilizza combustibili etichettati con isotopi. Gli scienziati possono fornire alle cellule acidi grassi etichettati con isotopi stabili come il carbonio-13 e poi osservare come queste etichette vengono aggiunte ai diversi prodotti metabolici. Questo metodo non solo ci dice se avviene l'ossidazione dei grassi, ma misura anche la velocità con cui i diversi percorsi abbattono i substrati lipidici. Utilizzando questo metodo, gli studi hanno dimostrato che il blocco dell'NNMT accelera il flusso degli acidi grassi attraverso i percorsi di ossidazione.

Il carbonio marcato proveniente dagli acidi grassi si presenta più velocemente nell'anidride carbonica, il prodotto finale dell'ossidazione completa, nelle cellule che sono state trattate rispetto a quelle che non sono state trattate. Questa è una prova diretta che il composto migliora l’elaborazione degli acidi grassi attraverso l’ossidazione invece di limitarsi a modificare l’espressione genetica senza modificare il funzionamento delle cellule.

Misurazione respiratoria e dispendio energetico

Le misurazioni della respirazione cellulare ci danno un altro sguardo su come viene utilizzato il carburante. L'analisi del flusso extracellulare è un metodo utilizzato per misurare la quantità di ossigeno utilizzata dalle cellule vive e la quantità di anidride carbonica che producono in tempo reale.

Ciò consente ai ricercatori di capire i rapporti di scambio respiratorio e di distinguere tra bruciare carboidrati e grassi. Queste misure possono essere adottate in diversi modi, ad esempio aggiungendo alcuni inibitori metabolici che separano diverse parti della respirazione cellulare. Le cellule a cui è stata somministrata un'iniezione di 5 aminoacidi in 1 mq hanno tassi di consumo basale di ossigeno più elevati, che indicano una maggiore attività metabolica, secondo la ricerca che utilizza questi metodi. Quando alle cellule trattate vengono somministrati substrati di acidi grassi, il loro tasso di consumo di ossigeno aumenta in modo molto più drammatico. Ciò significa che sono più bravi a ossidare gli acidi grassi.

Questi test funzionali mostrano che i cambiamenti a livello molecolare causati dal blocco dell'NNMT portano a cambiamenti nel comportamento metabolico.

Integrazione di dati multi-Omics

Sempre più spesso diversi tipi di dati molecolari vengono utilizzati insieme nella moderna ricerca metabolica per ottenere un quadro completo dei sistemi biologici. L’uso combinato della trascrittomica (espressione genica), della proteomica (livelli di proteine) e della metabolomica (quantità di metaboliti) ci fornisce un quadro più completo di come i cambiamenti nell’ambiente influenzano il metabolismo delle cellule.

Ciascun metodo individua una parte diversa del funzionamento delle cellule e mettendoli insieme mostra i collegamenti tra i cambiamenti a livello molecolare e gli effetti fisici. Studi multi-omici sull'inibizione dell'NNMT hanno mostrato cambiamenti che si verificano a tutti questi livelli molecolari contemporaneamente. L'espressione dei geni che codificano per gli enzimi di ossidazione dei grassi aumenta, le proteine ​​che codificano per questi enzimi si accumulano a livelli più alti e l'analisi metabolomica rileva livelli più bassi di acidi grassi a catena lunga- e livelli più alti di intermedi di ossidazione come le acilcarnitine. Questo modello coerente a livello molecolare è una prova evidente di come funziona la sostanza chimica e quali effetti ha.

Ci sono sedi negli Stati Uniti d'America e a livello nazionale. L'organizzazione è stata fondata nel 2000 sulla base di una piccola idea concepita dai suoi promotori che è stata poi lanciata. In centinaia di processi chimici, il NAD+ svolge un ruolo chiave come valuta nel metabolismo cellulare. La sua relazione con il NADH (la forma ridotta) influenza molti processi biochimici termodinamicamente favorevoli. Non si limita a trasportare elettroni; è anche una fonte di segnalazione di enzimi come le sirtuine, le poli(ADP-ribosio) polimerasi e l'ADP-ribosio sintasi ciclica. In tutti questi modi diversi, i livelli di NAD+ influenzano l’attivazione dei geni, la riparazione del DNA, la segnalazione del calcio e il controllo del metabolismo.

La riduzione dell’NNMT modifica la quantità di NAD+ nel corpo, che ha molti benefici metabolici. Oltre ad attivare SIRT1 per accelerare la combustione dei grassi, livelli elevati di NAD+ fanno sì che gli enzimi nel metabolismo intermedio funzionino meglio. Il rapporto tra NAD+ e NADH influisce sul funzionamento del ciclo dell’acido citrico. Questo ciclo scompone l'acetil-CoA prodotto quando gli acidi grassi vengono bruciati. Mantenere alti i livelli di NAD+ bloccando l’NNMT può far sì che il processo di trasformazione degli acidi grassi in ATP funzioni complessivamente meglio.

Discussione-incrociata tra i percorsi metabolici

Le vie metaboliche non funzionano da sole; comunicano sempre tra loro attraverso intermediari condivisi, molecole di controllo e sistemi di feedback.

La sostanza chimica cambia il modo in cui funzionano i mitocondri, con ulteriori benefici energetici. Quando i mitocondri sono più sani e hanno una maggiore capacità ossidativa, producono meno specie reattive dell’ossigeno rispetto alla quantità di ATP che producono. Ciò riduce lo stress ossidativo. Attivando la produzione mitocondriale attraverso la via PGC-1, le cellule possono gestire un maggiore metabolismo ossidativo, non solo bruciare i grassi.

Il fatto che questi effetti siano collegati spiega perché il blocco dell’NNMT ha benefici che vanno oltre la semplice perdita di grasso.

Quando il trattamento dura per settimane, possono verificarsi cambiamenti più grandi, ad esempio nella struttura del tessuto adiposo, nella quantità di mitocondri presenti e nei parametri metabolici del corpo. Comprendere questi cambiamenti nel tempo ci aiuta a dare un senso ai risultati dello studio e a pensare al loro utilizzo nel-mondo reale. Il composto ha effetti che si verificano nel tempo. I primi cambiamenti che si verificano riguardano il flusso metabolico. Successivamente si verificano cambiamenti nella composizione dei tessuti e nel peso corporeo. Questo andamento temporale suggerisce che potrebbero essere necessari lunghi periodi di trattamento per ottenere il massimo rimodellamento metabolico.