Iniezione di pasireotide

1. Effetto antisecrezione
L'effetto antisecrezione del pasiretide è il suo effetto farmacologico più fondamentale e fondamentale. Il recettore della somatostatina (SSTR) appartiene alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine ​​G (GPCR). Quando il pasireotide si lega all'SSTR sulla superficie della membrana delle cellule della ghiandola pituitaria, delle cellule beta del pancreas, delle cellule endocrine intestinali e delle cellule tumorali neuroendocrine, può attivare la proteina Gi/GO di tipo G ad essa accoppiata, inibendo così l'attività dell'adenilato ciclasi (AC), portando ad una significativa diminuzione dei livelli di adenosina monofosfato intracellulare (cAMP). Come secondo messaggero chiave, la diminuzione della concentrazione di cAMP può inibire ulteriormente l’attivazione della proteina chinasi A (PKA), ridurre la trascrizione dei geni correlati alla sintesi ormonale e il rilascio di granuli ormonali, ottenendo così una forte inibizione della secrezione di ormoni multipli.

Nello specifico, Paxiretide può inibire efficacemente la secrezione dei seguenti ormoni:
Ormone della crescita (GH): nelle cellule di adenoma dell'ormone della crescita ipofisario, il pasiretide inibisce la sintesi e il rilascio di GH riducendo i livelli di cAMP, inibendo anche la secrezione di GH indotta dall'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) -. Questo effetto è stato completamente convalidato da esperimenti in vitro. In colture primarie di cellule ipofisarie di ratto, il pasiretide può inibire efficacemente il rilascio di GH indotto dal GHRH, con una concentrazione inibitoria massima dimezzata (IC ₅₀) di soli 0,4 nM, che è molto migliore dell'octreotide (IC ₅₀ è di circa 3-5 nM), dimostrando pienamente l'eccellente efficacia del pasiretide nell'inibizione del GH.
Fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-I): dopo che la secrezione di GH è stata inibita, il segnale di stimolazione per la sintesi epatica di IGF-I si indebolisce e il livello sierico di IGF-I diminuisce di conseguenza. Nei pazienti affetti da acromegalia, la diminuzione dei livelli di IGF-I dopo il trattamento con paclitaxel può raggiungere tipicamente il 40%-60%.

Ormone stimolante la corticotropina (ACTH): nelle cellule di adenoma ACTH ipofisario di pazienti con malattia di Cushing, il pasiretide inibisce fortemente la secrezione di ACTH attraverso la via di segnalazione mediata da SSTR5. A causa dell'elevata sovraespressione di SSTR5 e della bassa espressione di SSTR2 negli adenomi di ACTH umano, l'ultra-affinità elevata di pasiretide per SSTR5 supera significativamente i tradizionali agonisti selettivi di SSTR2 (come l'octreotide) nell'inibizione dell'ACTH.
Altri ormoni: Pachiride può anche inibire la secrezione di vari ormoni endocrini gastrointestinali e pancreatici come insulina, glucagone, gastrina, peptide vasoattivo intestinale (VIP), serotonina, ecc. È proprio a causa del suo effetto inibitorio sulla secrezione di insulina che l'alto livello di zucchero nel sangue è diventato la reazione avversa più comune e preoccupante del paclitaxel (vedere Sezione 6 per la discussione sulla sicurezza).

Vale la pena sottolineare che l’ampiezza dello spettro antisecretivo del pasiretide supera di gran lunga quello dei tradizionali analoghi della somatostatina. Octreotide e lanreotide prendono di mira principalmente SSTR2, con bassa affinità per SSTR1, 3 e 5; Inoltre, Pasiretide ha un'elevata affinità a livello nanomolare per SSTR1/2/3/5 (valori pKi di 8,2/9,0/9,1/9,9, rispettivamente), il che significa che può esercitare effetti antisecretori attraverso più vie di segnalazione recettoriale simultaneamente, superando così i farmaci di prima generazione in termini di profondità e ampiezza dell'inibizione ormonale.

2. Effetti antiproliferativi e pro-apoptotici
Il valore farmacologico diiniezione di pasireotidenon si limita all’inibizione ormonale. Sempre più prove scientifiche dimostrano che il farmaco ha anche significative attività antiproliferative e pro-apoptotiche, che gli conferiscono vantaggi unici nel campo della terapia dei tumori.
(1) Meccanismo antiproliferativo

L'effetto antiproliferativo del pasiretide si ottiene principalmente attraverso le seguenti vie molecolari:

Inibizione della via cAMP/PKA: dopo l'attivazione di SSTR, l'inibizione dell'adenilato ciclasi mediata dalla proteina Gi non solo riduce i livelli di cAMP per inibire la secrezione dell'ormone, ma influenza anche l'espressione delle proteine ​​regolatrici del ciclo cellulare (come la ciclina D1 e la ciclina E) inibendo l'attività PKA, bloccando così le cellule nella fase G0/G1 e inibendo la proliferazione cellulare.

Regolazione del percorso MAPK/ERK: Pachiride può attivare le proteine ​​tirosina fosfatasi (come SHP-1) attraverso SSTR2 e SSTR5, defosforilare e inibire la cascata di segnali Ras/Raf/MEK/ERK, che è uno dei fattori chiave per la proliferazione cellulare.

Inibizione della via di segnalazione PI3K/Akt/mTOR: gli studi hanno dimostrato che pasiride può sottoregolare l'attività della via di segnalazione PI3K/Akt, inibendo così la funzione del complesso mTOR 1 (mTORC1), riducendo la sintesi proteica e la crescita cellulare.

(2) Meccanismi di promozione dell'apoptosi
Il meccanismo di induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali da parte del pasiretide prevede l'effetto sinergico di molteplici vie di segnalazione:
Via mitocondriale (via endogena): Pachiride può sovraregolare l'espressione della proteina pro-apoptotica Bax e sottoregolare l'espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2, portando ad una diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale, al rilascio del citocromo C nel citoplasma, all'attivazione della reazione a cascata Caspasi-9/Caspasi-3 e, infine, inducendo l'apoptosi cellulare.

Via del recettore della morte (via esogena): alcuni studi suggeriscono che pasiretide può sovraregolare l'espressione dei recettori Fas/FasL e TRAIL sulla superficie delle cellule tumorali, attivando la via apoptotica esogena.

(3) Indipendenza dell'antisecrezione e dell'antiproliferazione
Una scoperta estremamente importante è che gli effetti anti secrezione di ACTH e anti proliferazione cellulare del paclitaxel negli adenomi di ACTH ipofisari umani sono due meccanismi indipendenti. Ciò significa che anche nei casi in cui la secrezione ormonale è effettivamente inibita, il pasiretide può comunque svolgere un ruolo indipendente nella riduzione del volume del tumore, il che ha implicazioni cliniche significative per malattie come la malattia di Cushing che richiedono un trattamento a lungo-termine - i pazienti possono non solo ottenere un sollievo biochimico, ma possono anche ottenere una sostanziale riduzione del tumore.

3. Effetti antinfiammatori e analgesici
Negli ultimi anni, il potenziale valore terapeutico del paclitaxel nelle malattie infiammatorie ha attirato l’attenzione diffusa da parte dei ricercatori. L'SSTR non è espresso solo nelle cellule endocrine, ma anche abbondantemente nelle cellule immunitarie come macrofagi, linfociti T e neutrofili, fornendo una base molecolare per gli effetti antinfiammatori degli analoghi della somatostatina.
Questo studio ha utilizzato un modello di artrite immunomediata-mediata nel topo (modello di artrite metastatica nel siero K/BxN) per confrontare sistematicamente gli effetti anti-infiammatori e analgesici del pasireotide e dell'octreotide e ha ottenuto i seguenti risultati principali:

Lo studio pubblicato da Imhof et al. (2011) in Arthritis&Rheumatism è un lavoro fondamentale in questo campo. Questo studio ha rivelato un'importante differenza meccanicistica: sebbene sia pasiretide che octreotide possano esercitare effetti anti-infiammatori e analgesici attraverso SSTR2, pasiretide può attivare una gamma più ampia di vie di segnalazione a valle (come l'inibizione dell'attivazione di NF - κ B e la riduzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie TNF - , IL-1 e IL-6) simultaneamente legandosi a SSTR1/3/5, rendendolo superiore all'octreotide in termini di effetti antinfiammatori e analgesici.
Questa scoperta lo suggerisceiniezione di pasireotidepuò avere un potenziale valore terapeutico nelle malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e la malattia infiammatoria intestinale, ed è meritevole di ulteriore esplorazione clinica.